Η επίδραση των ορμονών στην φυσιολογική ανάπτυξη του μαστού

Μαστός και ορμόνες
Ημερομηνία δημοσίευσης: 20/05/2010
Πηγή: http://healthierworld.gr/portal/cc7146d26842552e/31ab328e47c4ea3f/e4d78a...

Ο μαστός είναι το μόνο όργανο του ανθρωπίνου σώματος το οποίο κατά την γέννηση δεν είναι πλήρως ανεπτυγμένο, διαφοροποιημένο και πλήρως λειτουργικό. Η διάπλαση του μαστού αρχίζει από την ενδομήτριο ζωή. Ήδη από την πέμπτη ως έκτη εβδομάδα της κυήσεως αναγνωρίζεται η καταβολή των μαστών στο έμβρυο. Από τότε παρατηρούνται αμφοτερόπλευρα δύο παχύνσεις του «εξωδέρματος» που εκτείνονται από τις μασχαλιαίες έως τις βουβωνικές περιοχές τις οποίες ονομάζουμε «μαστικές γραμμές» ή «ακρολοφίες». Τα ακραία τμήματα των γραμμών αυτών ατροφούν έως την ένατη εβδομάδα της κυήσεως. Τα τμήματα της θωρακικής περιοχής αναπτύσσονται και από αυτά διαπλάσσεται ο αρχέγονος μαστός δια πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών τους κυττάρων και σχηματισμού συμπαγών βλαστών οι οποίες καταδύονται στο υποκείμενο χόριο. Στο τέλος του τρίτου μήνα της κυήσεως οι επιθηλιακές αυτές καταδύσεις διακλαδίζονται έχοντας σχηματίσει τις καταβολές 15 – 20 γαλακτοφόρων πόρων οι οποίοι είναι ακόμα συμπαγείς . Στο τέλος της κυήσεως οι πόροι αποκτούν αυλό και εκεί που συνενώνονται σχηματίζονται οι θηλές των μαστών.
Η ανάπτυξη των μαστών συνεχίζεται κατά την παιδική ηλικία αλλά κυρίως κατά την εφηβεία οπότε υπό την επίδραση των γεννητικών ορμονών οι γαλακτοφόροι πόροι επιμηκύνονται και διακλαδίζονται περαιτέρω. Τότε αρχίζει και η ανάπτυξη του αδενικού στοιχείου του μαστού παράλληλα με τον πολλαπλασιασμό των τελικών τμημάτων των γαλακτοφόρων πόρων αλλά και η εναπόθεση λίπους και συνδετικού ιστού που αποτελούν το 90 % των μαστών. Η τελική διαμόρφωση και η λειτουργική ωρίμανση του μαστού όμως, επέρχεται μόνον μετά από μια τελειόμηνη κύηση και κυρίως μετά την επέλευση της γαλουχίας.
Ο τέλειος μαστός είναι ένας σύνθετος κυψελοειδής αδένας αποτελούμενος από 15 – 20 κύριους εκφορητικούς πόρους με πολλαπλές διακλαδώσεις οι οποίες καταλήγουν σε λόβια και διακρίνεται σε εκκριτικό και εκφορητικό μέρος . Το εκκριτικό σκέλος αποτελείται από αδενοκυψέλες οι οποίες σχηματίζουν λόβια και ανά 10 – 100 λόβια σχηματίζουν ένα λοβό. Κάθε λόβιο εκβάλλει με τον εκφορητικό του πόρο στους ενδολοβιακούς πόρους και αυτοί συνενούμενοι στους εξωλοβιακούς πόρους . Αυτοί με τη σειρά τους σχηματίζουν τους μεσολοβιακούς και τελικά συνενούμενοι τους κύριους εκφορητικούς ή «γαλακτοφόρους» πόρους οι οποίοι πριν εκβάλλουν στη θηλή σχηματίζουν τον «γαλακτοφόρο κόλπο». Οι πόροι αυτοί αποτελούν το εκφορητικό σκέλος των μαστών. Τα λόβια με τους ενδολοβιακούς και τους εξωλοβιακούς τους πόρους σχηματίζουν τις «πορολοβιακές» μονάδες που είναι οι βασικές λειτουργικές μονάδες του μαστού.
Κατά την ανάπτυξη του μαστού οι αρχέγονοι πόροι καταλήγουν στις «τελικές βλάστες» ( Terminal End Buds – TEB ) οι οποίες βρίθουν από αρχέγονα αδιαφοροποίητα κύτταρα (stem cells). Από τα σημεία αυτά (TEB) δια διχοτομήσεων και επιμηκύνσεων των αρχέγονων πόρων σχηματίζεται το δίκτυο των γαλακτοφόρων πόρων οι οποίοι καταλήγουν στις κυψελιδικές ή «βοτρυοειδείς βλάστες» (Alveolar Buds, AB) οι οποίες καλύπτονται από αδιαφοροποίητο επιθήλιο. Από τις βλάστες αυτές υπό την επίδραση των στεροειδών ορμονών σχηματίζονται τα λόβια σε διάστημα μεγαλύτερο των δύο ετών από την εμμηναρχή αν και η πλήρης ωρίμανση απαιτεί μεγαλύτερο διάστημα και τη συνεργητική δράση των ορμονών της κύησης ( της β – hCG, της προλακτίνης κλπ.).
Στη διάρκεια του γεννητικού κύκλου το φυσιολογικό επιθήλιο του μαστού υφίσταται κυκλικές εναλλαγές ( συμπεριλαμβανομένης της σύνθεσης του DNA του ) υπό την επίδραση των ωοθηκικών ορμονών. Κατά τις κυκλικές καταμήνιες αυτές μεταβολές (πολλαπλασιασμός – απόπτωση) το επιθήλιο δεν επανέρχεται ακριβώς στην προτέρα του κατάσταση αλλά με κάθε κύκλο επέρχεται πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων και μικρή περαιτέρω ανάπτυξη του μαζικού αδένα. Ειδικότερα στην παραγωγική φάση του κύκλου η πορολοβιακή μονάδα αποτελείται από την «βασική μεμβράνη» η οποία καλύπτεται εν μέρει από μυοεπιθηλιακά κύτταρα και ένα στοίχο επιθηλιακών κυττάρων (κυβοειδών ή χαμηλών κυλινδρικών με ωοειδείς πυρήνες) και με 0 – 0,5 μιτώσεις ανά λόβιο (λόβια τύπου 1). Στην εκκριτική φάση του κύκλου η πορολοβιακή μονάδα διογκώνεται λόγω αύξησης του αριθμού και του μεγέθους των αδενοκυψελών ενώ στα επιθηλιακά της κύτταρα παρατηρούνται 1 – 1,5 μιτώσεις ανά λόβιο. Στην αιμορροϊκή φάση στα επιθηλιακά κύτταρα δεν παρατηρούνται μιτώσεις ενώ μερικά από αυτά αποπίπτουν .
Κατά την κύηση ο μαστός υφίσταται τη μέγιστη ανάπτυξη και ωρίμανσή του. Στο πρώτο ήμισι της κυήσεως επέρχεται υπερανάπτυξη των λοβίων τα οποία παίρνουν «κυψελοειδή βοτρυοειδή» μορφή (acini). Τα λόβια αυτά έχουν μεγαλύτερο μέγεθος και διαθέτουν πολλαπλάσια επιθηλιακά κύτταρα τα οποία αρχίζουν να εμφανίζουν κενοτόπια στο κυτταρόπλασμά τους (λόβια τύπου 2). Τέτοιου είδους λόβια απουσιάζουν τελείως από μαστούς άτοκων γυναικών. Στο δεύτερο τρίμηνο της κυήσεως υπερπλάσσεται περαιτέρω η πορολοβιακή μονάδα, αυξάνει ο αριθμός των αδενοκυψελών ενώ γίνονται περισσότερο εμφανή τα κενοτόπια στα επιθηλιακά κύτταρα και έκκριμα στο ελεύθερο άκρο τους. Η ανάπτυξη των λοβίων είναι τόσο έντονη ώστε δυσχερώς διακρίνονται οι δομές τους ιστολογικά. Στο τελευταίο τρίμηνο της κυήσεως οι αλλαγές αυτές έχουν ολοκληρωθεί μορφολογικά και παρατηρείται μεγαλύτερη εκκριτική δραστηριότητα του επιθηλίου. Ο πολλαπλασιασμός των κυψελίδων ολοκληρώνεται και επέρχεται πλέον «διαφοροποίηση» των επιθηλιακών κυττάρων με πλέον εμφανή τα κενοτόπια, οι δε πορολοβιακές μονάδες είναι διατεταμένες και πλήρεις εκκρίματος (λόβια τύπου 3). Με τη γαλουχία επέρχεται ένα νέο κύμα μιτωτικής δραστηριότητας με αύξηση του DNA των κυττάρων του μαστικού αδένα. Η διάταση των αδενοκυψελών φτάνει στο έπακρο (με την παραγωγή γάλακτος ) όπως και η εξάλειψη του διαμέσου υποστρώματος (λόβια τύπου 4 κατά Russo).
Πολλοί ερευνητές παρατήρησαν ότι υπό την επίδραση καρκινογόνων παραγόντων τα λόβια τύπου 1 και 2 είναι επιδεκτικά εξαλλαγής ενώ τα λόβια τύπου 3 και 4 ανθίστανται στην καρκινογένεση. Τα λόβια τύπου 1 περιέχουν σε υψηλότερα ποσοστά οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς και αντιδρούν θετικά στο αντιγόνο Ki – 67. Ο δείκτης πολλαπλασιασμού στα λόβια τύπου 1 είναι διπλάσιος από αυτόν των λοβίων τύπου 3. Με την τεχνική του υβριδισμού βρέθηκε διαφορά στην έκφραση 82 γονιδίων μεταξύ λοβίων 1 και 3.
Η διαδικασία διαφοροποίησης είναι αποτέλεσμα συνδιασμένης δράσης «ωοθηκικών» (οιστρογόνα , προγεστερόνη), «υποφυσιακών» (προλακτίνη, αυξητική) και πλακουντιακής προέλευσης ορμονών (β – hCG , πλακουντιακή γαλακτογόνος ορμόνη). Στα διαφοροποιημένα κύτταρα του μαστού παρατηρείται αναστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων (μειωμένη σύνθεση και αυξημένη ικανότητα διορθώσεων των αλύσεων του DNA), αδρανοποίηση των υποδοχέων οιστρογόνων(ER- a), προγεστερόνης (PR) και διαφόρων ογκογονιδίων (c-erb-B2 ) και δραστηριοποίηση άλλων γονιδίων όπως η Inhibin, το p-53 ογκοκατασταλτικό γονίδιο, c-myc, bcl-xs, interleukine-1-beta-converting enzyme, ο αναστολέας του αυξητικού παράγοντα του μαστού(mammary derived G.F. Inhibitor), ενός γονιδίου ομοιάζοντος προς τη σερπίνη (serpin like- gene) των υποδοχέων ER-β, και άλλων γονιδίων που συμβάλλουν στην απόπτωση των κυττάρων. Τα γονίδια αυτά παραμένουν ενεργοποιημένα επί μακρόν. Το γεγονός αυτό εξηγεί την δια βίου μείωση του κινδύνου για εμφάνιση καρκίνου μαστού σε γυναίκες με τελειόμηνη κύηση σε νεαρή ηλικία, προτού κάποια επιθηλιακά κύτταρα υποστούν τις αρχικές αλλοιώσεις ογκογένεσης.
Με την εμμηνόπαυση έχουμε επανεμφάνιση των λοβίων τύπου 1 και προοδευτική μείωση των λοβίων τύπου 3. Παρά τη μορφολογική ομοιότητα του μετεμμηνοπαυσιακού μαστού μεταξύ τεκούσης και ατόκου φαίνεται ότι οι ορμονικές επιδράσεις της κύησης προκαλούν μόνιμες αλλαγές (imprint) στη βιολογία του μαστού και επομένως στη δυνητικότητα να υποστεί νεοπλασματικές αλλοιώσεις, δηλαδή οι εκφυλιστικές αλλοιώσεις των μαστών διαφέρουν μεταξύ ατόκων και τεκουσών γυναικών. Στις άτοκες το 65 – 80 % των λοβίων είναι τύπου 1, το 10 – 35 % είναι τύπου 2 ενώ τύπου 3 είναι το 0 – 5 % . Δεν παρατηρούνται λόβια τύπου 4. Αντίθετα στις τεκούσες το 70 – 90 % των λοβίων είναι τύπου 3.
Ο Russo κ.α. απέδειξαν τη σημασία της διαφοροποίησης του επιθηλίου της πορολοβιακής μονάδας αναφορικά με την προφύλαξη από την ογκογένεση αλλά και ειδικότερα την ισχυρή προστατευτική δράση της χοριακής γοναδοτροπίνης στο μαστό έναντι του καρκίνου λόγω της προκαλούμενης από αυτήν σύνθεσης Inhibin (ανασταλτίνης), η οποία είναι ογκοκατασταλτική πρωτεϊνη. Η προστασία είναι τόσο σημαντική ώστε προτάθηκε η συστηματική χορήγηση β – hCG ως χημειοπροφύλαξης σε γυναίκες υψηλού κινδύνου για εμφάνιση καρκίνου μαστού. Καθ’ όμοιον τρόπο εξηγείται και η προστατευτική δράση της πρόωρης εμμηνόπαυσης οπότε οι υψηλές στάθμες (LH) που προσομοιάζει χημικά με την β – hCG , μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μαστού.
Ο καρκίνος του μαστού είναι μία πολυπαραγοντική αλλά κατά κύριο λόγο ορμονοεξαρτώμενη νόσος. Ειδικότερα τα οιστρογόνα εμπλέκονται στην ανάπτυξη και ωρίμανση του μαστού αλλά και στην καρκινογένεση, στην νεοαγγειογένεση (τοπική αύξηση του όγκου) και στην μεταστατική διαδικασία του καρκίνου του μαστού μέσω cross talk με αυξητικούς παράγοντες , γονίδια , κυττοκίνες κλπ. Αντίστοιχα, ορμονικοί χειρισμοί (TAMOXIFEN, SERMs, Αναστολείς της Αρωματάσης , Αντιοιστρογόνα κλπ.) έχουν αποδειχθεί λίαν αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση της νόσου. Κατά την ανάπτυξη του θέματος θα παρουσιαστούν λεπτομερέστερα ερευνητικά δεδομένα που αποδεικνύουν τον κεντρικό ρόλο των ορμονών στην εμφάνιση , επίπτωση και αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού.
Δημήτριος Π. Λάζαρης
Επίκουρος Καθηγητής, Διευθυντής Μαιευτικής & Γυναικολογικής Κλινικής, «Κωνσταντοπούλειο» Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας